诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 中德合作如何为全球气候治理“筑桥”？******
中新社柏林4月4日电 题：中德合作如何为全球气候治理“筑桥”？
中新社记者 彭大伟
中国国家主席习近平4月1日以视频方式会见欧洲理事会主席米歇尔和欧盟委员会主席冯德莱恩时强调，中欧要继续引领全球应对气候变化和生物多样性合作。米歇尔和冯德莱恩表示，愿同中方持续深化经贸、投资、能源、绿色发展等各领域合作，共同应对新冠肺炎疫情、气候变化、生物多样性保护等全球性挑战。
2022年是中国与德国建立外交关系50周年，作为欧盟最重要的经济体，德国与中国在经贸投资领域的务实合作，近年来已经成为推动中欧关系行稳致远的重要压舱石。如何更好地推动中国与德国和欧洲进一步实现合作共赢、携手引领全球低碳发展进程？如何兼顾气候目标的实现与能源和经济安全？氢能如何在中德气候合作中扮演重要角色？如何理解中德、中欧在新能源汽车等领域的竞合关系？
近日在由中国新闻网主办，德国联邦经济发展与外贸联合会协办的“东西问·中德气候对话”上，中国工程院院士、原副院长，国家气候变化专家委员会顾问杜祥琬和第十三届全国人大常委、中国科学院科技战略咨询研究院副院长王毅与德国联邦议院议员、前副议长、德国“中国之桥”协会主席汉斯-彼得·弗里德里希(Dr. Hans-Peter Friedrich)和德国联邦经济发展与外贸联合会(BWA)主席米夏埃尔·舒曼(Michael Schumann)就此展开了对话。
对话专家认为，在应对气候变化和推广新能源方面，中国是德国和欧洲不可或缺的伙伴，双方合作有潜力成为欧中关系典范，氢能则可以成为双方未来加强合作的重点领域之一；双方在新能源汽车等行业有着大量良好的合作，各方应该鼓励“建设桥梁”的合作精神，而非鼓吹走向对抗。
对话实录摘编如下：
氢能可成为中德气候合作重要课题
弗里德里希：本世纪前五十年有两大主要转型进程，即数字化和碳中和。中国和德国应该而且必须密切合作，使全人类能够在这两个问题上取得进展。欧盟到2050年实现碳中和的目标雄心勃勃，而中国实现碳中和的目标定在2060年，还定下了其它非常具有雄心的目标。如果我们想实现这些目标，现在就要尽快、尽可能多地转换到不释放二氧化碳的能源上，如电能和氢能。氢能具有很大的优势，它不受管道约束，可以在世界任何地方生产、储存、运输，在许多国家被认为是对抗气候变化的秘密武器。
德国是氢研究领域的领先国家之一，有大量的专利，而中国具有巨大的市场空间和潜力，能够推动氢能方面的合作，对两国经济的发展都是有益的。我们必须在各个层面推进德中气候对话。
杜祥琬：气候变化，特别是当代气候变化科学的形成过程当中，德国的科学家乃至欧洲的科学家作了很重要的贡献，而现在应对气候变化这件事，欧洲的科学家们，包括德国的科学家们也在努力推动，在这一点上我们非常有共同语言。
风能和太阳能有间歇性，要确保稳定就必须储能。氢能可以说是一种非常重要的储能。现在的思路就是让间歇性的可再生能源跟储能结合起来。
氢能存在两个问题，第一是如何制氢，因为氢是二次能源，煤可以制氢，但是要排放二氧化碳，这样就有违我们利用氢气的初衷、初心，所以欧洲方向也非常明确，就是制氢应该发展绿氢，应该是非化石能源来制氢。
第二是怎么用氢。我们首先考虑的是需要储能，用氢把不稳定的太阳能、风能存起来，从道理上讲是可以走得通的，但恐怕还缺乏实践，两国都是如此。
我们两国不仅在应对气候变化上有高度共识，而且面临着同样或者类似的问题、困难有待解决，可以多做一些交流。
能源转型应兼顾经济与民生
舒曼：可靠的能源供应是创造和维护现代社会繁荣进步的基本条件之一。所谓“能源政策三角”定义了经济供给保障的基本取向与环境影响和气候保护之间的关系和矛盾。天然气作为桥梁技术在迈向再生能源产业的道路上将继续发挥核心作用。
德国作为一个工业化国家，在短时间内已退出了核能和煤炭，而德国仍然需要化石能源。近年来其加工和储存技术迅速改进，使其能够符合环境标准。天然气将继续发挥重要作用，成为提高再生技术效率的桥梁。应对气候变化和创造可持续的工作和生活条件只有在全球合作的基础上才能取得成功。中国是这方面不可或缺的伙伴，而德中在这一领域的合作有潜力成为整个欧中关系的典范。
德国联邦议院议员、前副议长、德国“中国之桥”协会主席汉斯-彼得·弗里德里希(左上)和德国联邦经济发展与外贸联合会(BWA)主席米夏埃尔·舒曼(左下)。视频截图中德气候合作空间广阔
王毅：中德环境和气候合作有很长的历史，环境合作大概可以追溯到上世纪90年代。在2008年之后，也就是哥本哈根会议前后，中德的气候合作也在迅速增加。这两年尽管在疫情下，我们仍然在环境、气候变化方面有非常多的合作、非常多的交流。我们希望通过纪念两国建交50周年，进一步加强中国跟德国在环境和气候变化领域的合作，也希望这一合作延续下去。
气候变化是超越国家、超越意识形态的全球性挑战，所以对此我们更多地去促进开展务实的合作和行动。另外我们也可能要更多地去选择优先领域。以氢能为例，中国发展氢能是非常快的。我曾经到西北地区看绿氢的生产，我们从太阳能的光伏去生产氢。这个氢将来考虑有不同的应用场景，比如说驱动燃料电池的重型卡车，比如说用氢能来生产更多的化工原料，随着应用场景(增加)，需要我们克服高成本以及更高地去提高它的效率，这需要中国跟德国之间开展合作。德国在这方面的能源转型上有非常好的经验，中国在可再生能源的设备制造以及大规模应用降低成本方面，也有很多很好的经验。
还有其他的领域，比如说刚才说到德国在气候立法、政策方面有很多很多很好的经验，比如你们有《气候保护法》。中国全国人大也在考虑下一步怎么样在实现碳达峰、碳中和方面，构建一个更好的立法和法律体系。两国在诸多方面都可以更好地去开展合作。
中国工程院院士、原副院长，国家气候变化专家委员会顾问杜祥琬(右上)及第十三届全国人大常委、中国科学院科技战略咨询研究院副院长王毅(右下)。中新网记者 翟璐 摄中德合作可推动中欧及全球携手应对气候变化
王毅：中国出台的“1+N”政策体系，不单是减碳，而是一个系统性的变革。但是这个系统不可能一蹴而就，需要不断地在实践当中去总结。我们希望更多地向德国等发达国家学习。此外，我们要开展第三方合作，也就是说中国跟德国、跟其他发达国家，去帮助其他的发展中国家，一起来实现能源的绿色发展。
杜祥琬：我觉得中德合作非常重要，当中国研究自己的能源转型的时候，我们经常引用德国的例子，还有丹麦的例子，所以我非常关注德国。我们最近有一些专家到德国做了一个非常详细的访问，给我留下一句这样的话，“能光伏处皆光伏”——能装光伏的地方都装上光伏，就是分布式的光伏发电——这点给人印象很深刻。
但包括德国和丹麦都有一个问题，就是在发展可再生能源装机的同时，如何让它实现稳定输出。我们希望在这个方面能够多合作、多交流，让可再生能源不仅在计划层面，不仅在纸面上，而且在实践上能够做出来让人能够信服的发展方向。我们可以说是不断地关注德国和丹麦，也注意向你们学习。你们走在前头，我们只会更加高兴；但是我们要做得好的话，也希望跟你们交流。
应鼓励“建桥”而非“筑墙”
弗里德里希：如果我们能证明通过某些手段有可能维持繁荣、维护安全，减少二氧化碳的排放，那么我们的技术将成为世界上其他国家的榜样，所以我们现在迈向二氧化碳零排放的每一步都非常重要。
舒曼：我们欢迎中国在德国的投资。我们看到了中德之间许多技术领域的良好合作，包括汽车行业的良好合作。比如，以华为和德国汽车公司的合作为例，它们相互补充，也激发自己继续进步。我们应该鼓励这种“建设桥梁”的精神，而我们现在看到的对抗精神对世界不利。(完)
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